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Heutzutagewerden weltweit mehr als 20.000.000 Magnetresonanztomographien (MRI)für verschiedene klinische Indikationen durchgeführt.Im Hinblick auf die wachsende Wichtigkeit des Gebrauchs von Ionenbestrahlungin der Therapie und dem wachsenden Interesse an minimal-invasiven Therapien überraschtes nicht, dass sich die Magnetresonanztomographie seit ca. 1995langsam im Bereich der Radiologie etabliert und hinausragt. Währenddie Magnetresonanztomographie ursprünglich fürDiagnosebilder entwickelt wurde, wird sie heute zu einem Gerätzur Führung und Auswertung von minimal-invasiven therapeutischenEingriffen verwendet. Das relativ neue Gebiet der Anwendung beschäftigtsich mit Bereichen wie intra-operative und endovaskular eingesetztenMRI-Verfahren. Minimal-invasive endovaskulare Verfahren spielen einezunehmend große Rolle in der Patientenbehandlung. Aus vielenGründen sind die radiologischen Verfahren attraktive Alternativenzu chirurgischen Eingriffen und entsprechenden Behandlungen. Beispielevaskularer Behandlungen sind die Ballon-Angioplastie, Stent oderStent-Transplantat-Platzierung, Wickeln eines Aneurysmus, Luftembolieund die lokale Arzneimittelversorgung.
EinProblem im MRI-Verfahren ist, dass die menschlichen oder tierischenGefäße, wie z. B. der erkrankter Blutgefäße,vollständig sichtbar gemacht werden, in das die endovakularenInstrumente eingeführt werden. Zusätzlich istes von Nutzen, dass die Lage der Instrumente bei einer akzeptablenBildfrequenz lokalisiert werden kann.
Inder medizinischen Diagnostik oder Therapeutik werden solche Methodenals invasiv bezeichnet, die in den Körper eindringen, alsoz. B. eine Biopsie oder ein Abstrich. Im Zusammenhang mit einembesonders schonenden Operationsverfahren ist die minimal-invasiveChirurgie zu nennen.
EinBeispiel für Instrumente für die Invasivmedizinsind Katheter, Stents, Zieh- und Führungsdrähte.
Kathetersind Röhrchen oder Schläuche verschiedener Durchmesseraus Kunststoff, Latex, Silikon oder Glas, mit denen Hohlorgane wieHarnblase, Magen, Darm, Gefäße usw., aber auchOhr und Herz sondiert, entleert, gefüllt oder gespültwerden können. Dies geschieht aus diagnostischen (untersuchungsbedingten)oder therapeutischen (behandlungsbedingten) Gründen.
Katheterkönnen beispielsweise als • Venenkatheter:zentraler Venenkatheter oder Venenverweilkanüle;• in der Urologie: Katheter dienen in der Urologie derHarnableitung und als Hilfsmittel in der Diagnostik und Therapie.In der Diagnostik dienen sie der Urinentnahme und dem Einbringenvon Medikamenten und Kontrastmittel.• Ureterkatheter: Ableitung des Urins aus der Niere überden Harnleiter in die Harnblase oder nach außen.• Nephrostomiekatheter: Ableitung des Urins aus demNierenbecken durch die Haut nach außen.• in der Kardiologie: Herzkatheter• in der Hämatologie: Portkatheter• in der Anästhesie: Periduralkatheter• in der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde: Tubenkatheter• in der Dialysetherapie: Peritonealkatheter zur Durchführungder Peritonealdialyseeingesetzt werden.
ImEinsatz können die Instrumente gegebenenfalls durch eineschlauchartige Röhre in den Körper eingeführtwerden.
Beidem Einbringen eines Instruments, wie eines Katheters, in den Körperist eine Überwachung erforderlich, um die Einbringung zusteuern und die Untersuchung oder die Therapie sichtbar zu machen.
ZurSichtbarmachung von Instrumenten für die Invasivmedizinim menschlichen Körper sind verschiedene Verfahren bekannt.
AusJ. Magn. Resonance Imaging 23, 123 bis 129 (2006) ist bekannt, Instrumentefür die Invasivmedizin mit paramagnetischen Partikeln zubeschichten. Als paramagnetisches Material wird Dysprosiumoxid eingesetzt.
InPhys. Med. Biol 51 (2006) N127 bis N137 werden verschiedene paramagnetischeMarker zur Beschichtung von Instrumenten für die Invasivmedizinverglichen. Auf Grund der höheren Suszeptibilität wirdDysprosiumoxid ferro- und ferrimagnetischem Material vorgezogen.
Inder WO 2005/110217A1 wird beschrieben, Instrumente für die Invasivmedizinmit nanomagnetischem Material zu beschichten und mit Hilfe der magnetischenResonanz (MRI) abzubilden. Als nanomagnetische Materialien werdenFilme aus FeAl, FeAlO und FeAlN eingesetzt.
Inder WO 2005/120598A1 wird ein Katheterführungsdraht beschrieben,der mit einem Kontrastmittel versehen ist. Als Kontrastmittel wirdEisenpulver verwendet, das eine Korngröße vonunter 10 μm aufweist.
Inder WO 2007/000148A2 werden stäbchenförmige Körper(z. B. Instrumente für minimal-invasive Eingriffe) beschrieben,die aus einem oder mehreren Filamenten und einem nicht-ferromagnetischenMatrixwerkstoff bestehen, wobei der Matrixwerkstoff das oder dieFilamente umschließt oder miteinander verklebt und eineDotierung erhält, die magnetresonanztomografische Artefakteerzeugt. Als Dotierung werden Nanopartikeln aus Seltenen Erden genannt.
Inder Praxis werden heute Marker aus Dysprosiumoxid zur Beschichtungvon Instrumenten für die Invasivmedizin eingesetzt.
Nachteiligbei den bekannten Systemen ist, dass nur mit Hilfe von wenig verfügbarenund teuren Materialien, wie Dysprosiumoxid, ein Einsatz in der Invasivmedizinmöglich ist; die Darstellung der mit Dysprosiumoxid beschichtetenInstrumente im MRI-Feld ist nicht voll befriedigend.
Aufgabeder vorliegenden Erfindung ist, Instrumente für die Invasivmedizinzur Verfügung zu stellen, bei denen als Marker Materialieneingesetzt werden, die leicht und günstig verfügbarsind, keine Unverträglichkeiten aufweisen und im MRI eineexakte Darstellung in hoher Qualität ergeben.
Eswurden Instrumente für die Invasivmedizin gefunden, diedadurch gekennzeichnet sind, dass sie mit Ferrofluiden beschichtetsind.
Ferrofluideim Rahmen der vorliegenden Erfindung sind im Wesentlichen Eisenoxideenthaltende Flüssigkeiten. Die Ferrofluide bestehen inder Regel aus kleinen magnetischen Partikeln, die in einer Trägerflüssigkeitsuspendiert sind. Als Trägerflüssigkeit wird inder Regel bevorzugt ein Lack verwendet, in dem die Ferrofluide stabileDispersionen bilden. Auf den Instrumenten liegen die Ferrofluidein fester und ausgehärteter Form vor.
ImRahmen der vorliegenden Erfindung werden Instrumente fürdie Invasivmedizin bevorzugt, bei denen das Eisenoxid in den Ferrofluidenals Nanopartikel vorliegt.
Imbesonderen werden Instrumente für die Invasivmedizin bevorzugt,die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Eisenoxidnanopartikelin den Ferrofluiden einen durchschnittlichen Durchmesser im Bereichvon 10 bis 1000 nm aufweisen.
Einebesondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung istdadurch gekennzeichnet, dass die Eisenoxidnanopartikel in den Ferrofluidenweitgehend kugelförmig vorliegen.
Einebesondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung istdadurch gekennzeichnet, dass die Eisenoxidnanopartikel silanisiertsind.
Einebesondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung istdadurch gekennzeichnet, dass die Eisenoxidpartikel paramagnetischsind und aus FeO, Fe2O3,Fe3O4, gemischtenEisenoxiden oder Gemische der Eisenoxide besteht.
Imbesonderen ist bevorzugt, dass die Nanopartikel in den Ferrofluidenim Wesentlichen aus α Fe2O3 bestehen.
Einebesondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung istdadurch gekennzeichnet, dass das Ferrofluid aus einer Trägerflüssigkeitbesteht, in der Eisenoxidnanopartikel suspendiert sind.
Imbesonderen ist bevorzugt, dass die Eisenoxidpartikel in den Ferrofluidenkolloidal in der Trägerflüssigkeit suspendiertsind.
Einebesondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung istdadurch gekennzeichnet, dass in den Ferrofluiden eine Dispersionvon Eisenoxidnanopartikeln in einer Trägerflüssigkeitsuspendiert ist.
Einebesondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung istdadurch gekennzeichnet, dass in den Ferrofluiden eine Dispersionvon Eisenoxidpartikel in einem aprotischen polaren Lösungsmittelin einer Trägerflüssigkeit suspendiert ist.
Agrotischepolare Lösungsmittel können beispielsweise Tetrahydrofuran,Dimethylsulfoxid oder Dioxan sein.
Einebesondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung istdadurch gekennzeichnet, dass in den Ferrofluiden die Trägerflüssigkeitein Lack ist.
ImRahmen der vorliegenden Erfindung werden als Lacke beispielsweisePolyurethane, Polyurethane, Polyolefine, Polyacrylate, Polystyrole,Polyvinyllactame und Copolymer und Mischungen dieser Komponentenbevorzugt.
DieLacke können weitere übliche Komponenten, wieLösungsmittel, die nach dem Auftragen abtrocknen, enthalten.
Ferrofluidegemäß der vorliegenden Erfindung könnenEisenoxidpartikel in einer Konzentration im Bereich von 75 bis 98Gew.%, bevorzugt im Bereich von 80 bis 95 Gew.%, und im besonderenim Bereich von 85 bis 90 Gew.%, enthalten.
Dispersionenvon Eisenoxidpartikel in einem aprotischen polaren Lösungsmittelenthalten in der Regel Eisenoxid mit einer Konzentration im Bereich von2 bis 15 Gew.%, bevorzugt im Bereich von 5 bis 12 Gew.%, und imbesonderen im Bereich von 8 bis 10 Gew.%, enthalten.
Ferrofluidesind an sich bekannt (Physik in unserer Zeit, 32, 122 bis 127 (2001)).
BevorzugteFerrofluide gemäß der vorliegenden Erfindung,die dadurch gekennzeichnet sind, dass in den Ferrofluiden eine Dispersionvon Eisenoxidnanopartikel in einer Trägerflüssigkeitsuspendiert ist, sind neu.
Ferrofluidefür die vorliegende Erfindung können hergestelltwerden, indem man das Eisenoxid in einem aprotischen polaren Lösungsmitteldispergiert und dann in sich bekannter Weise in der Trägerflüssigkeitsuspendiert.
Einebesondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung istdadurch gekennzeichnet, dass die Ferrofluide die Instrumente fürdie Invasivmedizin ganz oder teilweise bedecken.
Einebesondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung istdadurch gekennzeichnet, dass die Instrumente für die Invasivmedizinaus einem schlauch- oder stabförmigen Matrixwerkstoff bestehen,der selbst nicht ferromagnetisch ist, und der mit einem Ferrofluidbeschichtet ist.
Matrixwerkstoffefür Instrumente für die Invasivmedizin könnenalle Werkstoffe sein, die in der Praxis für diese Instrumenteverwendet werden. Beispielsweise seien Kunststoff, Latex, Silikon,Glas oder Metall genannt.
Einebesondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung istdadurch gekennzeichnet, dass der schlauchförmige Matrixwerkstoffeinen Katheter oder einen Stent bildet.
Einebesondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung istdadurch gekennzeichnet, dass der stabförmige Matrixwerkstoffeinen Zieh- oder Führungsdraht bildet.
Einebesondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung istdadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung des Matrixwerkstoffsmit dem Ferrofluid eine Dicke im Bereich von etwa 10 bis etwa 100 μmaufweist.
Gegenstandder vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellungvon mit Ferrofluiden beschichteten Instrumenten für dieInvasivmedizin, das dadurch gekennzeichnet ist, dass der Matrixwerkstoffmit dem Ferrofluid beschichtet wird und die Trägerflüssigkeitaushärtet.
Einebesondere Ausführungsform des erfindungsgemäßenVerfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung desMatrixwerkstoffs mit dem Ferrofluid durch Tauchen, Sprühenoder mit einem Auftragegerät (z. B. Spin Coating) erfolgt.Auftragegeräte können beispielsweise Pinsel oderSpatel sein (Beispiel: das Ink-Jet-Verfahren).
DasFerrofluid kann auf dem Instrument bzw. dessen Hülle aufgetragenwerden.
Eineweitere besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßenVerfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass die Entfernung von Lösungsmittelnin der Trägerflüssigkeit durch Verdampfen, gegebenenfallsim Vakuum, erfolgt.
Daserfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweisewie folgt ausgeführt werden:
Das medizinische Instrumentwird einmal oder mehrmals in das Ferrofluid getaucht und danachbis zum Aushärten getrocknet.
In 1 wirdder Aufbau von mit Ferrofluiden beschichteten Instrumenten fürdie Invasivmedizin beispielsweise wie folgt beschrieben:
EinKatheter 3 wird in einer schlauchförmigen Hülle 2 geführt.Das Ferrofluid bedeckt die Hülle 2 partiell 1.
Gegenstandder vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Instrumenten,die mit Ferrofluiden beschichtet sind, für die Invasivmedizin.
Hierbeiwird besonders die Verwendung von Instrumenten, die mit Ferrofluidenbeschichtet sind, zur Darstellung im MRI-Feld bei invasivmedizinischenEingriffen bevorzugt.
Besondersbevorzugt ist die Darstellung von Katheter, Stents, Zieh- oder Führungsdrähteim MRI Feld.
Beispiele:1. Herstellung des Ferrofluids
ParamagnetischeEisenoxid-Nanopartikel, die aus α-Fe3O4 und Fe2O3 mit einer Größe im Bereichvon 100 bis 600 nm bestehen und die kugelförmig sind, sindin einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydroforan,Dimethylsulphoxid oder Dioxan dispergiert. Die Dispersion enthält etwa30 Gew.% der paramagnetischen Eisenoxid-Nanopartikel. Diese Dispersionwird mit einem adhesiven Coating-Polymer, zum Beispiel einem Polyurethan,einem Polyolefin, einem Polyacrylat, einem Polystyrol, einem Polyvinyllactamund Co-Polymeren oder Mischungen dieser Polymeren und Co-Polymeren,gemischt.2. Beschichtung des Instruments für die Invasivmedizin2.1. Die Katheter sind mit einem flexiblen Polymer beschichtet,bei dem die Markerpositionen offen sind und der Rest abgedeckt wurde.Die Beschichtung erfolgt durch Tauchen des Katheters in das Ferrofluidnach Beispiel 1.
DieDicke der Beschichtung auf dem Katheter liegt im Bereich von 10bis 100 μm und kann durch die Anzahl der Tauchvorgängekontrolliert werden.
DieGröße der Beschichtung entspricht der Größeder nichtabgedeckten Fläche auf dem Katheter oder der Größeder Feder im Spin-Coating-Verfahren.
Eineweitere Kontrolle erhält man durch die Konzentration derEisenoxid-Partikel in den Ferrofluiden.
TypischeTauchzeiten liegen im Bereich von ein bis zwei Minuten und der Kathetersoll zwischen den einzelnen Tauchvorgängen ein bis zweiMinuten trocknen.
Dasrestliche Trocknen erfolgt bei Raumtemperatur während etwaacht Stunden.
Nachdem Trocknen ist das organische Lösungsmittel verdampftund ein ausgehärtetes stabiles Coating mit dem Ferrofluidverbleibt auf dem Katheter. Zwischen dem flexiblen Polymer und dem Coatingbesteht eine feste Verbindung.
Indas Coating sind die Eisenoxidnanopartikel eingelagert. Um eineMigration von Eisenoxid-Partikeln zu verhindern und/oder die intravaskuläreEinführen des Instruments in das Gefäß zuerleichtern, kann das beschichtete Instrument nochmals mit einembiokompatiblen Polymer überzogen werden (z. B. 0,2% Chitosanin 1%iger Essigsäure/0,1%iger Polyacrylsäure)oder alternativ einer hydrophilen Beschichtung. 2.2.Ziehdrähte werden benötigt, um Katheter oder Implantatean den gewünschten Ort bei einer Operation oder einer Untersuchungzu bringen.Als Ziehdrähte können Materialien aus Polyvinylchlorid,Polyurethan, Polyethylenketon, Polyethylen, Nylon oder Teflon inKombination mit Fasern oder Nanomaterialien eingesetzt werden. Die Ziehdrähtewerden in analoger Weise wie die Katheter beschichtet.3. Darstellung des beschichteten Instruments für dieInvasivmedizin im MRI
Durch die Beschichtung mit Ferrofluidenwerden Instrumente bei der Invasivmedizin sichtbar gemacht. DieMarker können in verschiedenen Mustern auf den Instrumentenaufgebracht werden, um die Anwendung zu erleichtern. Währendder Anwendung ist jederzeit eine Orientierung und Lokalisierungdes Instruments möglich. Die Orientierung und Lokalisierungdes Instruments erfolgt elektronisch, gegebenenfalls unter Vergrößerung, aufeinem Bildschirm. Eine zehnfache Vergrößerungist beispielsweise ohne Verlust an Bildqualität möglich.
DieMarker erfüllen die folgenden Voraussetzungen: • Sie sind biokompatibel und sicher.• Sie sind klein und lassen sich leicht auf die betroffenenInstrumente auftragen, ohne dass deren Anwendbarkeit beeinträchtigtwird.• Sie lassen sich scharf in MRI darstellen und ermöglicheneine gute Unterscheidung zwischen dem Gewebe und dem Instrument.• Sie können bei verschiedenen Feldstärkendes MRI eingesetzt werden.
1Ferrofluid2schlauchförmigeHülle für Katheter3Katheter
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Zitierte Patentliteratur- WO 2005/110217A1 [0013]- WO 2005/120598 A1 [0014]- WO 2007/000148 A2 [0015]