蚂蚁淘快讯：王晓东发现细胞程序性坏死的分子机制

哺乳动物细胞的程序性死亡除通过凋亡通路以外还可借由程序性坏死通路发生。细胞的程序性坏死由肿瘤坏死因子受体家族以及Toll-like的受体家族启动，并通过和受体蛋白互作的两个蛋白激酶RIP1和RIP3传递死亡信号。王晓东实验室在何苏丹博士（NIBS2008协和博士生）2009年发现了RIP3是在细胞程序性坏死通路必不可少的信号传递蛋白后（Heetal.,Cell137,1100)，在过去的几年中努力的去攻克蛋白激酶如何引起细胞坏死的难题。他们实验室以孙丽明博士（NIBS2010北师大博士生）为主的团队和北生所陈涉与雷晓光实验室紧密合作，利用精密的蛋白分析与化学生物学手段，在2012年发现了RIP3的特异性底物蛋白MLKL。MLKL此前还从未被报道过。他们发现MLKL是拥有激酶结构域但无激酶功能的假激酶，其激酶结构域的375位的苏氨酸和358位的丝氨酸（人源）在细胞程序性坏死被启动后被RIP3磷酸化。MLKL的磷酸化是细胞程序性坏死通路中不可或缺步骤(Sunetal.,Cell148,213)。
 

在今天发表的MolecularCell杂志封面文章中，王晓东实验室又详细描述了MLKL的磷酸化是如何导致了细胞程序化坏死的分子机制。MLKL的磷酸化使其从单体状态向多聚体状态的转化。多聚化的MLKL可以结合磷酸肌醇(phosphoinositides)和心肌磷脂(cardiolipn)，从而由细胞质转移到细胞膜和细胞器膜上；并在这些膜结构中形成通透性孔道，从而破坏膜的完整性，引起细胞坏死。

这篇文章同时介绍了王晓东实验室和Epitomics公司的科学家合作开发的能特异识别人源MLKL磷酸化的单克隆抗体；并证明这一磷酸化抗体可作为标识，用于检测在体外培养的人源细胞和人体组织中细胞程序性坏死是否发生。王晓东实验室在和北京302医院王福生教授的合作中发现在药物引起的肝损伤病人活检组织中有明显升高的MLKL磷酸化信号，直接证明了RIP3/MLKL介导的细胞死亡程序在人类器官损伤性疾病中被启动了。这项工作由王华翌博士和孙丽明博士主导完成。北京生命科学研究所的博士生刘磊，美国西南医学中心的LijingSu和JosepRizo以及302医院的王立峰参与了研究工作。此项工作由北京市科委和中华人民共和国科技部提供科研支持，在北京生命科学研究所完成。
 

原文检索：

HuayiWang,LimingSun,LijingSu,JosepRizo,LeiLiu,Li-FengWang,Fu-ShengWang,XiaodongWang.MixedLineageKinaseDomain-likeProteinMLKLCausesNecroticMembraneDisruptionuponPhosphorylationbyRIP3.MolecularCell,April3,2014;DOI:10.1016/j.molcel.2014.03.003