Alzheimer’s disease（阿尔茨海默氏病）信号通路研究抑制剂特辑

Alzheimer’s disease（阿尔茨海默氏病）信号通路研究抑制剂特
 
AD与Amyloidogenesis Inhibitors（Aß抑制剂）
Aß（ß-淀粉样肽）是AD患者脑部神经炎症和脑血管淀粉样蛋白沉积的主要组成成分，表达APP（淀粉样前体蛋白）的细胞株可生成Aβ的机理已得到良好阐述，其他细胞如星形神经胶质、小神经胶质和血管细胞可能促进Aβ的形成。有一个长期存在的假说认为Aβ具有神经毒性，是AD病发和发展的重要因素。因此，Aβfibrillogenesis （原纤维形成）抑制剂的开发是AD疾病治疗研究一个非常重要的领域。
表1 常见Aß抑制剂
 

产品	货号	首要靶点	规格	目录价
171601	APP β-分泌酶抑制剂	APP                500 μg           1929元 Description：序列为KTEETSEVN(stat)VAEF[Stat = (3S,4S)-Statine] IC50 = 30 nM
171588	Aβ42 Fibrillogenesis Inhibitor III	Aβ42                        5 mg            2260元 Description：序列为Ac-LPFFD-NH2。穿过血脑屏障发挥ß-sheet 阻断剂作用，在AD疾病的转基因小鼠模型中发现神经元存活增加和大脑炎症反应得以减少的症状，可能与Aß沉积减少有关。表现出更高的蛋白降解稳定性（人血浆和脑脊液中的半衰期> 24 h，血液中约37min）.
233165	Clioquinol (氯碘喹啉)	Cu2+ 和Zn2+          1 g             754元 Description：同义名5-Chloro-7-iodo-8-hydroxyquinoline。金属离子螯合剂可穿过血脑屏障发挥神经毒性抗生素的作用，研究发现可同时溶解老年斑和减少淀粉样蛋白聚集活性，捕获参与蛋白沉淀的Cu2+ 和Zn2+  。
G-6055	Genistein （木黄酮）	EGFR kinase          1 g             944元 Description：同义名4′,5,7-Trihydroxyisoflavone，细胞渗透性、可逆性、蛋白酪氨酸激酶的底物竞争性抑制剂，包括表皮生长因子受体激酶的自体磷酸化(IC50 = 2.6 μM)。该抑制剂与ATP是竞争性作用，与磷酸受体是非竞争性作用。抑制肿瘤细胞增殖和诱发肿瘤细胞分化。体外还抑制拓扑异构酶II的活性。
344079	Flurbiprofen （氟比洛芬）	COX, LPS induced    100mg         648元 Description：同义名 (±)-2-Fluoro-α-methyl[1,1′-biphenyl]-4-acetic Acid，S(+) 和R(–)旋光对映体的混合物，细胞渗透性、非类固醇类抗炎症化合物，表现出很强的环氧合酶 抑制剂(人外周血细胞LPS诱导的COX：IC50 = 5 nM)。强力抑制不可溶TTR淀粉样纤维形成作用，抑制RAW 264.7巨噬细胞 iNOS表达。降低APP+PS1转基因小鼠的小胶质细胞激活和ß淀粉样沉积。

 
AD与Cholinesterase Inhibitors（胆碱酯酶抑制剂）
AD患者胆碱能神经元的渐进性衰退会导致严重的记忆丧失和认知功能受损。乙酰胆碱酯酶（AChE）是催化乙酰胆碱水解的四聚体蛋白，其活性位点包含一个丝氨酸羟基基团，通过邻近组氨酸残基的质子-受体作用表现出更高的亲核活力，丝氨酸残基亲核攻击乙酰胆碱羰基碳。常见的AChE抑制剂的作用机理有两种，一种是竞争性阻断水解作用，不需要与酶反应；一种是乙酰化丝氨酸羟基形成氨基甲酰酯，该结构比醋酸酯稳定不会轻易暴露酶的活性位点。
目前治疗AD的策略之一就是使用AChE抑制剂提高递质中的乙酰胆碱水平，进而在大脑受影响部位增强胆碱能活性。AChE抑制剂增加中央突触的乙酰胆碱，此类方法已成为对症治疗的主要途径。临床试验也肯定了一些AChE抑制剂和蕈毒碱激动剂对轻中度AD患者治疗中起到的积极作用。虽然他们不能完全控制疾病的发展，但适度改善AD患者的记忆、思考和推理能力。
表2 常见胆碱酯酶抑制剂

货号	产品名称	首要靶点	规格	目录价
A3773	Tacrine hydrochloride (中文名：他克林盐酸盐)	AchE               1g            470元 Description：目前治疗AD最有效的药物之一，可逆性中枢AchE抑制剂，极易通过血脑屏障。还可直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体
385885	(±)-Huperzine A (中文名：石杉碱甲)	AchE             1 mg         1025元 Description：合成非旋光对映体混合物，据报道可用作基因增强剂。可作为拟胆碱，抑制大脑AChE活性 。
D6821	Donepezil hydrochloride (中文名：多奈哌齐盐酸盐)	AchE                   10 mg        720元 Description：可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。另可能还有其他机制，包括对肽的处置、神经递质受体或Ca2+通道的直接作用。
345670	Galanthamine,Hydrobromide  (中文名：加兰他敏氢溴酸盐)	AchE             20 mg        1251元 Description：乙酰胆碱酯酶竞争性可逆抑制剂，抗肌无力试剂。据报道可以改善动物模型认知和短期记忆能力。
30967	Diisopropylfluorophosphate （中文名：二异丙基氟磷酸）	AchE             1g           4627元 Description：同义名DFP，丝氨酸蛋白酶抑制剂，可穿透血脑屏障，强效不可逆AchE抑制剂。小鼠T细胞杂交瘤和活化的外周T细胞中选择性阻断T细胞激发的程序性死亡。有效浓度：100 µM，半衰期1 h（pH 7.5）。

 
AD与Secretase Inhibitors（分泌酶抑制剂）
Aß（ß-淀粉样肽）是AD最核心的致病机制，针对目前AChE药物不能根治AD或阻碍病情的发展，越来越多的研究集中于开发减少或干扰Aß合成的药物。Aß是由APP（ß淀粉样前体蛋白）在蛋白酶的水解作用下生成的，有两种途径：一种途径是APP经ß分泌酶切割形成含N端部分的APP衍生物（(APPSβ）和附于膜上的99个氨基酸残基（C99），C99经γ分泌酶切割产生Aβ40和Aβ42。另一种途径是APP经α分泌酶切割释放出较大的可溶片段APPSα，同时产生附于膜上的C端残基C83，后者经γ分泌酶作为底物进一步切割得到一种3kDa 蛋白(P3) ,这是Aβ被截短了的N端类似物。因此通过直接抑制β或γ分泌酶或促进α分泌酶产生非淀粉样基因P3来减少Aß的生成是治疗AD最快捷方法，ß、γ分泌酶抑制剂也成为非常有潜力的药物。
表3 常见分泌酶抑制剂

货号	产品名称	首要靶点	规格	目录价
496000	InSolution™ OM99-2	β分泌酶            250 μg          5515元 Description：序列为Glu-Val-Asn-Leu-Ψ-Ala-Ala-Glu-Phe [Ψ denotes replacement of CONH by (S)-CH(OH)CH2] ，拟肽高效且紧密结合过渡态类似物抑制剂，抑制β分泌酶活性(Ki = 1.6 nM, 重组memapsin 2; Ki = 9.58 nM,重组pro-memapsin 2). 此蛋白酶抑制剂是根据swedish APP的β分泌酶模板而设计的，将Asp换成Ala。
565749	ß-Secretase Inhibitor II	β分泌酶          1mg             874元 Description：序列为Z-Val-Leu-Leu-CHO，强效细胞渗透可逆的β分泌酶抑制剂。另外在稳定转染野生型APP751的CHO细胞中同时抑制Aβtotal (IC50 = 700 nM) 和Aβ1-42 (IC50 = 2.5 µM)的活性。
565780	ß-Secretase Inhibitor III	BACE               500 μg          1567元 Description：序列为H-Glu-Val-Asn-Statine-Val-Ala-Glu-Phe-NH2， β分泌酶 （BACE） 底物类似物抑制剂，完全阻断BACE转染MDCK细胞中可溶性膜片段上的蛋白酶活性(at 5 µM)。
516485	Pepstatin A Methyl Ester	γ分泌酶            1mg            1130元 Description：同义名sovaleryl-VV-Sta-A-Sta-OCH3 ，Sta =(3S,4S)-4-Amino-3-hydroxy-6-methyl-heptanoic acid。Pepstatin A的细胞渗透性甲基酯衍生物，具有强效非竞争性、过渡态类似物抑制剂，抑制γ分泌酶活性(20°C 可溶性人γ分泌酶：Kis = 150 nM, Kii = 320 nM)。
565750	γ-Secretase Inhibitor I	γ分泌酶                  1mg            1808元  Description：序列为Z-Leu-Leu-Nle-CHO (Nle = Norleucine)，细胞渗透性，抑制γ分泌酶阻断APP产生Aß的通路。
565755	γ-Secretase Inhibitor II	γ分泌酶             1 mg            2954元 Description：又名MW167，细胞渗透性，可逆型选择性肽类抑制剂(IC50 =13 µM for Aβ)。表现出弱钙蛋白酶II抑制活性(纯化的酶实验：IC50 = 100 µM).
565761	γ-Secretase Inhibitor IV	Aβx-40                1 mg            1658元 Description：序列为2-Naphthoyl-Val-Phe-CHO，细胞渗透性可逆性γ分泌酶抑制剂，据报道可抑制稳定转染APP Swedish突变体的HEK293细胞Aβx-40 (ED50 = 2.6 μM)和Aβx-42 (ED50 = 2.7 μM)的释放。
565762	γ-Secretase Inhibitor V	Aβx-40                1 mg            1658元 Description：序列为Z-LF-CHO，细胞渗透性可逆性γ分泌酶抑制剂，据报道可抑制稳定转染APP Swedish突变体的HEK293细胞Aβx-40 (ED50 = 5.0 μM)的释放。

 
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