siRNA递送越来越倾向于在单分子层面上通过生物偶联等方式实现递送。通过化学修饰,向siRNA引入胆固醇,GAlNAC等基团,改善siRNA分子的药代分布和靶向性。这类siRNA偶联体系目前已经展现出临床研究的前景。经管如此,这类递送体系的递送效率仍然偏低,并仅限于肝脏部位递送,主要是缺乏辅助siRNA规避溶酶体的功能。
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siRNA可以从基因层面上阻断蛋白功能,达到很多小分子化学药无法企及的药理效果。RNA干扰2006年获得Nobel奖,但是siRNA的医学应用现状仅限于有限的局部递送,因为缺乏有效的递送载体。目前,siRNA的递送主要通过阳离子载体材料和siRNA形成的纳米复合物来实现药物递送。阳离子载体既可以通过正负电相互作用装载siRNA药物,也有助于递送系统逃离溶酶体降解。尽管如此,这类正电载体也面临着诸多问题,比如阳离子材料的细胞毒性,对带负电的细胞膜的非特异性吸附作用,纳米粒大小非一致性以及纳米粒在体内循环系统中的稳定性等,致使DNA, RNA等生物制剂体内应用在过去五六十年中基本无解。比如备受瞩目的CALAA-01,尽管设计精巧细致,但最终在三期临床失败,一个重要原因就是这类正电载体在人肾小球中会被人体带负电的天然高分子竞争破坏,提前释放siRNA药物。
siRNA递送越来越倾向于在单分子层面上通过生物偶联等方式实现递送。通过化学修饰,向siRNA引入胆固醇,GAlNAC等基团,改善siRNA分子的药代分布和靶向性。这类siRNA偶联体系目前已经展现出临床研究的前景。经管如此,这类递送体系的递送效率仍然偏低,并仅限于肝脏部位递送,主要是缺乏辅助siRNA规避溶酶体的功能。
2018年11月15日 by
离子通道作为细胞膜的重要组成部分,它通过“开或关”控制离子的进出来调节着诸如神经、肌肉,细胞的功能,进而影响着机体的新陈代谢以及生理,病理进程。近年来,一种新兴的被称作光遗传学的生物技术实现了在时空上精准操控细胞膜通道的目的,在神经科学等领域展现出广阔的应用前景。然而,目前的光遗传学工具,大部分都是基于紫外光或可见光来活化的离子通道蛋白,由于这些光可能会引起生物机体光损伤,容易被生物分子吸收,因而不能穿透深层组织,所以大大限制了光遗传学在活体动物上的应用。
为此,科学家们基于近红外光(750-1000 nm)深层组织穿透性的优势,开发出以上转化纳米粒子作为光转换器的近红外光遗传学技术,能够在活体动物上无(微)创并有效地控制离子通道的激活和抑制。更重要的是,通过调节上转化纳米粒子的发光,可以组合不同类型激发光谱的光敏离子通道蛋白,可以达到对多种离子通道的多重近红外操控。
针对上转化纳米粒子介导的近红外光遗传学技术的应用和发展,近日新加坡南洋理工大学邢本刚教授课题组做了深入地归纳和总结。文章首先从上转化光遗传学技术的整合,操控平台的设计以及应用的动物模型方面进行了详细地分析和介绍。另外,还着重归纳了目前上转化光遗传技术的不足和改进的策略,包括提高上转化纳米粒子的光转换效率,降低近红外操控离子通道过程中热损伤,还有膜特异性定位的调控。最后,关于如何将上转化光遗传技术进一步应用于体内甚至临床研究,其中亟待解决的问题比如安全性,特异性,实用性等方面进行了讨论。该工作对近红外膜离子通道操控研究进行了及时地总结,同时对将来近红外上转化光遗传技术的转化应用提出一些前瞻性的建议。

CRISPR-Cas9系统如暴风般横扫基因组学领域,正在给生物医学研究带来一场巨变。CRISPR/Cas9是最新出现的一种由gRNA导向的Cas9核酸酶对靶向基因进行编辑的技术,给揭示疾病发生机理以及靶向基因疗法治愈遗传疾病带来了希望。基于CRISPR的T细胞编辑为免疫靶向癌症、艾滋病以及先天性免疫缺陷等方向提供了新的治疗方案,然而高效的编辑和改造T细胞一直以来是该领域一个巨大挑战。
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