靶向去泛素化酶USP30——进展和展望_新浪医药新闻

USP30(Ubquitin-specificprotease30)是去泛素化酶家族中的一员，主要定位在线粒体外膜，是一种半胱氨酸蛋白酶。研究表明USP30参与了细胞内线粒体形态的调控。后续研究发现USP30可以使PARK2以及PINK1驱动的线粒体自噬被逆转。PARK2作为泛素连接酶标记损伤的线粒体使其被清除，而USP30作为去泛素化酶可以去除泛素标签从而抑制线粒体自噬。抑制USP30也有望用于治疗帕金森症。目前已经有MissionTherapeutics以及Mitobridge等公司开展了USP30抑制剂的研发。目前，Komander课题组已经解析了人源USP30的结构(PDBID:5OHK,5OHN,5OHP)。USP30的催化结构域中最关键的催化三联体是Cys77-His452-Ser477，不同于USP家族中常见的Cys-His-Asp/Asn三联体。2.天然产物来源的USP30抑制剂2014年，中国科学院昆明植物研究所郝小江等人报道了一种二萜衍生物15-oxospiramilactone(S3)是USP30的抑制剂。这也是目前唯一一个天然产物来源的USP30抑制剂15-oxospiramilactone(S3)。S3可以抑制去泛素化，从而增强线粒体的膜蛋白MFfn1/2的活性，促进线粒体融合。但是值得注意的是，其申报的专利WO2014169711的内容是15-oxospiramilactone衍生物作为Wnt抑制剂在治疗多种疾病中的应用。3.合成的USP30抑制剂目前已经有多家公司开展了USP30抑制剂的研发工作，主要应用于抗神经退行性疾病以及抗肿瘤等适应症。3.1MissionTherapeuticsMissionTherapeutics是由剑桥大学SteveJackson教授等人于2011年联合创办的制药公司。该公司已经搭建了针对去泛素化酶为靶标的研发管线，目前聚焦的靶点主要是USP4、USP7、USP30和UCHL1。其中USP30抑制剂项目主要聚焦线粒体相关疾病、帕金森症以及外周疾病，如：肾纤维化等疾病。MissionTherapeutics也是目前USP30抑制剂研发大军的绝对主力，目前公开的与USP30相关的专利有十余项。如图所示是MissionTherapeutics已经公开报道了USP30抑制剂专利中的代表性化合物。但是目前该公司报道的化合物中并未详细介绍其IC50等关键数据，仅有粗略的活性数据范围。3.2MitobridgeMitobridge成立于2011年，正如其名，是一家专注于研发治疗线粒体相关疾病药物的制药公司。2017年，安斯泰来花费4.5亿美金收购了Mitobridge。Mitobridge通过高通量筛选得到了苗头化合物，随后进行优化得到了MF-094，其对USP30的抑制活性IC50值为0.12μM，而同系列的具有环丙基结构的化合物MF-095对USP30的IC50值超过10μM7。3.3FormaTherapeutics近期，FormaTherapeutics也公开了一项USP30抑制剂的专利申请（WO2019071073）。与MissionTherapeutics类似的是，其专利中USP30的抑制活性并未给出具体数值，仅有粗略的范围。因此，我们整理了其中部分活性较好(IC500.1μM)的化合物。USP30作为去泛素化酶大家族的一员，其生物学机制的研究仍然不是很多，但由于其定位在线粒体，这一特性注定其与线粒体相关疾病有千丝万缕的关系。目前天然产物来源的USP30仅有一例报道，后续进展不明朗。而几家公司所报道的USP30抑制剂目前研究尚不深入。但是由于USP30的晶体结构已经得到解析，这将为USP30抑制剂的设计提供更多的便利。随着USP30在不同疾病中作用的日渐明晰，USP30抑制剂的研发有可能会像USP7抑制剂的研发一样进入激烈竞争的态势。参考文献：1.Nakamura,N.;Hirose,S.;Shaw,J.,RegulationofMitochondrialMorphologybyUSP30,aDeubiquitinatingEnzymePresentintheMitochondrialOuterMembrane.MolecularBiologyoftheCell2008,19(5),1903-1911.2.Bingol,B.;Tea,J.S.;Phu,L.;Reichelt,M.;Bakalarski,C.E.;Song,Q.;Foreman,O.;Kirkpatrick,D.S.;Sheng,M.,ThemitochondrialdeubiquitinaseUSP30opposesparkin-mediatedmitophagy.Nature2014,510(7505),370-5.3.Cunningham,C.N.;Baughman,J.M.;Phu,L.;Tea,J.S.;Yu,C.;Coons,M.;Kirkpatrick,D.S.;Bingol,B.;Corn,J.E.,USP30andparkinhomeostaticallyregulateatypicalubiquitinchainsonmitochondria.NatCellBiol2015,17(2),160-9.4.Gersch,M.;Gladkova,C.;Schubert,A.F.;Michel,M.A.;Maslen,S.;Komander,D.,MechanismandregulationoftheLys6-selectivedeubiquitinaseUSP30.NatStructMolBiol2017,24(11),920-930.5.Sato,Y.;Okatsu,K.;Saeki,Y.;Yamano,K.;Matsuda,N.;Kaiho,A.;Yamagata,A.;Goto-Ito,S.;Ishikawa,M.;Hashimoto,Y.;Tanaka,K.;Fukai,S.,StructuralbasisforspecificcleavageofLys6-linkedpolyubiquitinchainsbyUSP30.NatStructMolBiol2017,24(11),911-919.6.Yue,W.;Chen,Z.;Liu,H.;Yan,C.;Chen,M.;Feng,D.;Yan,C.;Wu,H.;Du,L.;Wang,Y.;Liu,J.;Huang,X.;Xia,L.;Liu,L.;Wang,X.;Jin,H.;Wang,J.;Song,Z.;Hao,X.;Chen,Q.,AsmallnaturalmoleculepromotesmitochondrialfusionthroughinhibitionofthedeubiquitinaseUSP30.CellRes2014,24(4),482-96.7.Kluge,A.F.;Lagu,B.R.;Maiti,P.;Jaleel,M.;Webb,M.;Malhotra,J.;Mallat,A.;Srinivas,P.A.;Thompson,J.E.,Novelhighlyselectiveinhibitorsofubiquitinspecificprotease30(USP30)acceleratemitophagy.BioorgMedChemLett2018,28(15),2655-2659.*声明：本文由入驻新浪医药新闻作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药新闻立场。
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